2011年伊匹单抗（ipilimumab）获批用于黑色素瘤治疗，标志着肿瘤免疫治疗革命的开始，2013年肿瘤免疫疗法当选《Science》十大科技突破之首，2018年诺贝尔生理学或医学奖颁发给美国科学家詹姆斯·艾利森和日本科学家本庶佑，以表彰他们在“发现负向免疫调节治疗癌症的疗法”方面的贡献。发展如此迅速的肿瘤免疫治疗到底是何方神圣？在12月15日“世界强化免疫日”来临之际，中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心苏士成教授带你一同揭开肿瘤免疫的神秘面纱，解读这一癌症患者的新曙光。
1、免疫治疗已被列为肿瘤治疗技术？
苏士成：是的！免疫治疗是继手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗后又一重大肿瘤治疗技术，与手术、化疗、放疗等传统治疗的直接杀死、杀伤癌细胞不同，它主要是通过激活人体自身的免疫系统来杀死癌细胞。
2、肿瘤免疫治疗的原理是什么？
苏士成：免疫系统是守卫人体健康的一道防线，免疫细胞是“巡逻的士兵”，正常人体在细胞复制过程中也会产生少量的恶变细胞，但免疫细胞能及时识别并清除这些少量的恶变细胞。当免疫力下降，幸存的恶变细胞不断进化、伪装，导致免疫细胞无法及时识别，恶变细胞最终发展成为肉眼可见的肿瘤组织，癌症由此发生。
肿瘤免疫治疗的作用机制很简单，以目前在乳腺癌中广泛应用免疫治疗的主要是检查点抑制剂PD1/PD-L1抗体为例：
（1）T细胞利用检测装备验明细胞身份：人体自身细胞携带“PD-L1保护卡”，T细胞则携带“PD-1检测装备”。T细胞是免疫系统士兵中的精锐部队，杀伤力惊人，执行任务的第一步是验明身份，即T细胞通过“PD-1检测装备”识别PD-L1，接收到保护信号，就不会对自身细胞发动攻击。因此，PD1/PD-L1也被称为“免疫检查点”。
（2）肿瘤细胞伪装：在进化中，狡猾的肿瘤细胞学会了伪装，也随身携带“PD-L1保护卡”，使得T细胞误以为是自身细胞，不进行杀伤。
（3）阻断T细胞的检测装备：目前临床应用的PD-1抗体，主要作用于T细胞，相当于将T细胞的检测装备阻断，PD-L1抗体即没收肿瘤细胞的“PD-L1保护卡”，使其身份暴露，。
（4）T细胞通过其他路径发现肿瘤细胞：T细胞通过其他路径验明细胞身份，及时识别肿瘤细胞并及早解决。
3、免疫力治疗的疗效如何？
苏士成：相较于传统治疗，免疫治疗主要有三个方面的优势：一是能参考免疫记忆，“生存拖尾效应”显著，免疫治疗有效的患者有很大机会能够高质量长期存活；二是可治疗已经广泛转移的晚期癌症，特别是对于部分标准疗法全部失败的癌症患者，依然能取得很好的效果；三是免疫治疗是广谱的，可以治疗多种不同的癌症，使异病同治成为现实。
4、所有患者都适合免疫治疗吗？
苏士成：不是！免疫治疗需要依靠人体自身免疫系统来攻击肿瘤，因此，在使用前评估患者的情况尤为重要。这也是为什么肿瘤免疫治疗尽管是目前发展最快的肿瘤治疗之一，但目前只有20-30%患者获益的原因！
5、哪些是适合免疫治疗的重要评估指标？
苏士成：肿瘤免疫分型就是一个重要评估指标。
免疫细胞需要进入到肿瘤内才能够识别和攻击肿瘤细胞，因此肿瘤细胞通常会设置重重关卡阻止免疫细胞浸润。按照免疫细胞浸润肿瘤程度，现可将肿瘤分为三种免疫表型：炎症型（免疫细胞在肿瘤内）、免疫排除型（免疫细胞在肿瘤外）以及免疫沙漠型（缺乏免疫细胞）。其中，炎症型肿瘤可以产生有效的免疫应答，对免疫检查点抑制剂治疗最敏感，这类患者往往具有更好的生存预后。
当然，仅依靠肿瘤免疫分型一个指标显然是不够的，因此基础研究和临床研究都致力于找寻新的指标，以便更多肿瘤患者能适用免疫治疗。
6、接受免疫治疗后会耐药吗？
苏士成：和其他治疗一样，肿瘤免疫治疗同样可能会产生耐药！不过，我们团队从乳腺癌患者肿瘤标本中分离出一种CD16+成纤维细胞，发现它在肿瘤结缔组织增生中起到关键作用，阻碍了肿瘤组织中曲妥珠单抗及其与化疗联合用药时药物的递送，通过靶向它的作用分子，可以逆转这种耐药！
实际上，如何攻克免疫治疗耐药一直是一个重大课题，许多基础研究都在努力探索破解之法，我们也还在继续努力！
7、免疫治疗采用单药治疗有用吗？
苏士成：以乳腺癌为例，乳腺癌免疫治疗单药疗效有限，无论是早期还是晚期乳腺癌，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂单药治疗的有效率均较低。目前探索的更多的是联合治疗策略，如免疫+化疗、免疫+抗血管生成治疗以及免疫+靶向治疗等。随着诊疗技术的不断提高，乳腺癌已成为疗效最好的肿瘤之一，特别是近年来免疫治疗的加持，治疗效果更加显著。
而且，目前已有的免疫治疗只是潜在免疫治疗策略的冰山一角。终有一天，我们能够不再谈癌色变，而免疫治疗或许就是破局之法！
专家简介：
苏士成,乳腺肿瘤中心主任医师、研究员，现任中山大学孙逸仙纪念医院党委委员、院长助理，乳腺肿瘤中心副主任、逸仙乳腺腔镜中心主任、树华乳腺癌研究中心主任、生物治疗技术中心主任。兼任广东省抗癌学会副理事长；中国抗癌协会青年常务理事；欧洲免疫治疗协会会员；荣获“科学探索奖（首届医学领域获奖者）”“谈家桢生命科学创新奖”、“首届钟南山青年科技创新奖”、“求是杰出青年学者奖”等重要奖项。坚持以临床为导向，在国际上首先提出“外科重建移植物抗肿瘤免疫”新观点，开创术中导航腔镜保乳术等乳腺癌精准微创技术。在研究免疫微环境的机制研究和免疫治疗临床应用方面有众多突破成果，提出有国际影响力的原创免疫治疗新方案。主持国自然杰青、重大计划重点项目、国家重点研发计划等项目；研究成果入选“2018中国高校十大进展”；申请/获得国家发明专利12项；部分成果已转化为肿瘤免疫诊断新技术或转让制药公司开发新药。参与撰写中国乳腺癌指南免疫治疗部分，获“全国十大医学创新专家”。
（通讯员：刘文琴、翁小淇）
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