南方医院吴德华、董忠谊团队揭示靶向性激活“远隔效应”以提高放-免联合治疗的新策略

近日，南方医科大学南方医院放疗科吴德华/董忠谊团队围绕“放疗联合免疫治疗如何通过激活‘远隔效应’以实现协同增效作用”展开研究，该研究首次揭示了放-免联合治疗激活“远隔效应”的新靶点，并提出靶向性激活“远隔效应”以提高放-免联合治疗疗效的新策略，该项研究的发布有望改变放疗在晚期转移性恶性肿瘤治疗中的价值和定位。

相关成果《PAI-1-driven SFRP2highcancer-associated fibroblasts hijack the abscopal effect of radioimmunotherapy》于2025年3月13日在线发表在最新一期《癌细胞》（Cancer Cell，IF: 48.8）上。南方医科大学2016级八年制学生张艳培为文章第一作者，南方医院放疗科董忠谊副主任医师为文章最后通讯作者，吴德华教授、白雪副研究员及官键主任为文章共同通讯作者。南方医科大学南方医院放疗科为论文唯一第一单位和唯一通讯单位。

图1.Cancer Cell文章首页

放疗联合免疫治疗以其独特的协同效应和突破性疗效，为抗癌战场注入强劲动力。放疗如同一把精准的“狙击枪”，不仅能直接摧毁肿瘤细胞，还能唤醒沉睡的免疫微环境，为免疫治疗铺平道路。而免疫治疗通过解除免疫抑制或增强免疫活性，调动人体自身的免疫大军，对肿瘤发起全面攻击。两者强强联合，形成“精准打击+全面围剿”的立体化攻势，实现“1+1＞2”的协同效应，为肿瘤患者点燃了新的希望之火。更令人振奋的是，这种联合治疗模式还能引发一种神奇的“远隔效应”（abscopal effect）——在对局部肿瘤进行放疗后，不仅照射区域的肿瘤得到控制，未接受照射的远处转移病灶也出现缩小甚至消退，犹如“隔山打牛”一样，为晚期患者注入了“强心剂”，显著提升了生存期望。

图2.放-免联合治疗诱导“远隔效应”模式图

尽管“远隔效应”有利于抗肿瘤治疗，然而遗憾的是，临床中 “远隔效应”的发生率却只有10% 左右，而阻碍“远隔效应”的机制目前仍未阐述清楚。针对上述临床挑战，南方医院放疗科团队首先从体内构建了“远隔效应”的动物模型，随后通过体内全基因组CRISPR-Cas9文库筛选出阻碍“远隔效应”形成的关键靶点SFRP2及靶细胞SFRP2highCAFs。在分子机制层面，他们发现放-免联合治疗可以促进照射侧肿瘤产生分泌蛋白PAI-1，并释放入血，随后PAI-1到达远隔侧未放疗肿瘤，并与血管周细胞上的LRP1受体结合，进而促进血管周细胞向SFRP2highCAFs发生表型转化，而这群特殊的CAFs可以通过形成“围血管免疫抑制生态位”，从而阻碍“远隔效应”的形成。最后，在临床转化层面，作者提供构建了PDX人源化模型，通过使用PAI-1抑制剂及SFRP2单克隆抗体进行干预处理，均可以有效改善“远隔效应”的发生，进而显著提高放-免联合治疗疗效。

图3. 远隔效应机制及临床前研究

该文前期成果投稿在2024年世界肺癌大会，文章第一作者张艳培博士受邀在大会上做口头汇报（abstract #1107 Oral presentation），同时张艳培博士也获得由国际肺癌研究协会（IASLC）颁发的2024年度“Developing Nations Education Award”奖项。文章最后通讯作者董忠谊副主任医师获得第八批“广东特支计划-青年拔尖人才”揭榜项目（已公示）。此外，该团队发现的“远隔效应新靶点”还授权了一项国家发明专利，未来将进一步探讨如何实现临床转化。

放疗在传统观念上是局部治疗产生局部效应，而“远隔效应”的出现则可能改变游戏规则。对于晚期转移性肿瘤，放-免联合治疗，在远隔效应的加持下，局部治疗也可以产生全身效应，从而达到控制全身肿瘤的效果。该项研究的发布有望改变放疗在晚期转移性恶性肿瘤治疗中的价值和定位，未来需要开展前瞻性多中心临床研究以进一步验证上述理论。

（通讯员：屈理慧、唐钒；图片由医院提供）