难治性气道炎症疾病包括鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）和支气管哮喘（BA）等，给社会和家庭带来了巨大的医疗负担。然而现有的临床治疗方法的疗效并不理想，亟需在深入探究炎症机制的基础上寻找新型治疗策略。最近研究发现，在多种气道炎症疾病的炎症部位可检测到中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的水平明显增加。机体内中性粒细胞在遇到外界刺激后可经过脱颗粒生成NETs，由染色质丝和颗粒蛋白组成的NETs可以帮助身体对抗多种微生物感染。然而近年来大量研究表明过量的NETs形成可激活多种下游的炎症通路并导致局部炎症的经久不愈。值得注意的是，临床上较常用的糖皮质激素（GC）等无法抑制气道炎症部位的NETs生成，这可能是GC针对部分气道炎症患者疗效欠佳的重要原因。近年来，研究人员关注到机体炎症部位细胞受到损伤后可持续释放细胞外游离DNA（cfDNA），而cfDNA可通过激活Toll样受体9（TLR9）通路进一步促进多种下游的适应性免疫反应。同时较多研究表明通过清除或者降解炎症部位的cfDNA可有效控制多种炎症疾病的发生和发展，包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）、急性肾损伤（AKI）和炎症性肠病（IBD）等。因此探究气道炎症部位cfDNA与NETs生成的机制并开发新型靶向干预技术对于包括CRSwNP和BA在内的难治性气道炎症患者有着重要意义。近日，我院文卫平、涂召旭团队与美国哥伦比亚大学Kam W. Leong教授（美国工程院，医学院院士）合作在ACS NANO (中科院一区，IF=17.1) 在线发表题为 “Tackling Severe Neutrophilic Inflammation in Airway Disorders with Functionalized Nanosheets” 的论文。
图1 （A）具有不同羟/胺比例的BP-PGA的制备示意图 （B）BP-PGA50治疗小鼠气道炎症的示意图
本项研究发现鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者鼻腔分泌物中细胞外游离DNA（cfDNA）和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）水平显著高于健康志愿者，且cfDNA水平与气道炎症程度呈显著正相关性。前期的报道表明cfDNA可以通过激活TLR9促进NETs的生成，尽管DNase已被证明通过降低cfDNA和NET水平有效减轻小鼠中性粒细胞气道炎症，然而其临床应用受到价格较贵、保存较难以及严重副作用等问题的限制。因此开发针对cfDNA和NETs的新型靶向干预技术有助于找到针对气道炎症的新型治疗手段。本项研究合成了具有一系列羟/胺比例的阳离子聚甘油（PGA），并将其修饰在黑磷（BP）纳米片上。结果表明50%氨基化的阳离子聚甘油（PGA50）修饰的BP纳米片（BP-PGA50）具有卓越的cfDNA清除能力、良好的抗蛋白吸附能力和较低的细胞毒性。接下来的细胞实验结果显示BP-PGA50可有效抑制TLR9的激活，进而显著减少了NETs的形成。进一步的体内实验显示BP-PGA50可在气道炎症部位表现出大量积累，同时有效缓解模型小鼠鼻黏膜和肺部的炎症情况，包括中性粒细胞浸润、NETs形成、杯状细胞增生和炎性细胞因子分泌等。此外，长期和大剂量的BP-PGA50治疗在模型小鼠中表现出优异的生物安全性。这项研究表明，BP-PGA50有望通过抑制NETs形成成为缓解难治性气道炎症疾病的新方法，同时这项研究对于治疗其他中性粒细胞炎症疾病也具有重要意义。此外，这项研究揭示了羟/胺比例在PGA纳米药物构建中的关键作用，这对于未来抗炎药物的开发具有重要意义。
图 2. CRSwNP患者鼻腔分泌物中的cfDNA和NET水平。
图 3. BP-PGA50纳米片减轻了小鼠模型中的气道炎症。
论文信息：Zhaoxu Tu, Yuefei Zhu, Wenlong Gao, Ming Liu, Yi Wei, Changyi Xu, Yongqiang Xiao, Yihui Wen, Jian Li, Kam W. Leong*, and Weiping Wen*. Tackling Severe Neutrophilic Inflammation in Airway Disorders with Functionalized Nanosheets. ACS Nano 2024, 18, 9, 7084–7097.
该研究得到了国家自然科学基金（82271188，82020108009，81870696和81974141），广东省自然科学基金（2018B030312008和2022A1515010506）和中国科协“青年人才托举工程”（2022QNRC001）等项目的支持。（文中所有图片为医院提供）
（通讯员：张婷婷、戴希安、简文杨）
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